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????一種受古老草藥啟發(fā)研制出來的抗瘧疾特效藥，可能使德里的南新公司躋身世界頂級(jí)制藥公司行列

????作者: David Ewing Duncan

????2004 年夏，在曼谷瑪希隆大學(xué)（Mahidol）熱帶藥物研究所里，維賈伊?巴特拉（Vijay Batra）正在用顯微鏡檢查一位瘧疾患者的血液。巴特拉是印度最大的制藥企業(yè)南新公司（Ranbaxy）研發(fā)部主任。他把鏡頭對(duì)準(zhǔn)一團(tuán)血紅細(xì)胞，發(fā)現(xiàn) 48 小時(shí)前見到的大量瘧原蟲居然所剩無幾了。在顯微鏡下發(fā)生的這場(chǎng)大屠殺，是一種古代中國(guó)用來治療熱病的草藥青蒿（學(xué)名 artemisinin）作用的結(jié)果，其藥理是草藥與血紅細(xì)胞中的鐵發(fā)生反應(yīng)。瘧原蟲入侵后，藥物便發(fā)起攻擊，殺死它們。

????南新公司人工合成的青蒿制劑，比天然合成物效力更大，生產(chǎn)成本也更低。這給瘧疾患者帶來了希望。這些患者中，每年有大約 100 萬人死于此病。它還可能改變整個(gè)印度制藥業(yè)。南新公司首席執(zhí)行官布萊恩?坦皮斯特（Brian Tempest）說，如果一切順利，這種名叫 Rbx11160、目前正處于二期實(shí)驗(yàn)階段的藥物，可能在 2008 年獲準(zhǔn)使用─這將使他的公司領(lǐng)先于其他印度制藥企業(yè)，向市場(chǎng)推出一種全新的合成藥物。

????同所有印度大型制藥企業(yè)一樣，南新公司在非專利藥品方面取得了成功─擊敗了西方國(guó)家的同類藥物。南亞次大陸的工廠和化學(xué)家是世界一流的 [除了美國(guó)之外，獲得美國(guó)食品與藥物管理局（FDA）認(rèn)證的印度藥物研究所和制藥廠超過了任何其他國(guó)家]，盡管印度制藥業(yè)的大多數(shù)產(chǎn)品在國(guó)內(nèi)和其他發(fā)展中國(guó)家銷售，但它向西方國(guó)家的出口量也在逐年增加。比如，南新公司生產(chǎn)的非專利藥抗生素環(huán)丙沙星（Cipro，廣譜抗生素，可用于治療炭疽病─譯注）在美國(guó)隨處可以買到。

????如今，這些公司現(xiàn)金充足，開始涉足制藥業(yè)風(fēng)險(xiǎn)最高的領(lǐng)域─全新的研發(fā)。它們目前至少有 17 種專利藥物的研發(fā)處于人體實(shí)驗(yàn)階段，其中 8 種已進(jìn)入第二階段。對(duì)于 2004 年?duì)I業(yè)收入達(dá) 8.34 億美元的南新公司來說，研制新藥是它發(fā)展規(guī)劃的一部分，到 2012 年，其年銷售額將達(dá)到 50 億美元?！胺菍＠幨俏覀兊闹鞔虍a(chǎn)品，”坦皮斯特說，“但是，由于這項(xiàng)業(yè)務(wù)的競(jìng)爭(zhēng)越來越激烈，也越來越有周期性，我們便開始研制專利藥物來彌補(bǔ)這一不足?！?/p>

????對(duì)于研制新藥─這是一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)巨大的行業(yè)，只有為數(shù)不多的幾種實(shí)驗(yàn)合成物最終能進(jìn)入市場(chǎng)─抱有樂觀情緒，似乎是很自然的事，因?yàn)橛《冉?jīng)濟(jì)正在以每年 7% 的速度增長(zhǎng)。位于德里以南的古爾岡等技術(shù)開發(fā)走廊異?；钴S，有點(diǎn)像 20 世紀(jì) 90 年代的硅谷，南新公司的總部就設(shè)在那里。放眼望去，未來派風(fēng)格的低矮實(shí)驗(yàn)室和玻璃幕面的辦公樓如雨后春筍般散布在過去的農(nóng)田里?！澳隳芨杏X到印度制藥業(yè)的勃勃生機(jī)?！备ダ椎?科恩（Fred Cohen）這樣說，他是舊金山 TPG 風(fēng)險(xiǎn)投資公司（TPG Ventures）的投資人，經(jīng)常訪問南亞次大陸。

????這一樂觀情緒只是因?yàn)樽罱膸状未煺鄱允艽驌?，其中包括一種廣為宣傳的、由印度第三大制藥企業(yè)雷迪醫(yī)生公司（Dr. Reddy's）推出的糖尿病藥，另一種是 Nicholas Piramal 公司的抗血栓藥。這幾次失敗使人們更加現(xiàn)實(shí)地對(duì)待其中的風(fēng)險(xiǎn)。高盛公司（Goldman Sachs）分析師維克拉姆?薩胡（Vikram Sahu）說: “人們一開始十分樂觀，把事情看得過于簡(jiǎn)單了，認(rèn)為自己既然能生產(chǎn)非專利藥，自然就能開發(fā)新藥。最初的幾次失敗打消了這種天真的想法?！?/p>

????開發(fā)新藥力度最大的是南新公司。2004 年，它投資了 7,400 萬美元─相當(dāng)于其營(yíng)業(yè)收入的 9%─用于研發(fā)項(xiàng)目，其中將近三分之一的錢用在了印度最大的 10 個(gè)新藥研制項(xiàng)目上。當(dāng)然，與西方制藥公司的研發(fā)預(yù)算相比，這點(diǎn)錢算不了什么，后者的研發(fā)預(yù)算一般占其營(yíng)業(yè)收入的 15%。但是，在印度，這方面的數(shù)字正在逐年上升。更重要的是，盧比更加耐花，因?yàn)樵谟《雀阊邪l(fā)的成本要低得多─只有西方成本的十五分之一左右。比如，一位印度化學(xué)工程師的平均年收入為 6 萬美元，而美國(guó)工程師的收入達(dá) 25 萬美元。

????盡管如此，印度也有它的不足之處。它的化工制藥技術(shù)堪與世界上最好的實(shí)驗(yàn)室媲美，但當(dāng)前有許多新藥出自生物實(shí)驗(yàn)室，靠的是對(duì)分子運(yùn)動(dòng)的理解，比如基因和蛋白質(zhì)是如何致病的?！坝《仍谏飳W(xué)上要落后別人 10 年?！泵腺I的格倫馬克制藥公司（Glenmark Pharmaceuticals）首席執(zhí)行官格倫?薩爾丹哈（Glen Saldanha）如是說。不過他又認(rèn)為，印度用不了 10 年就能趕上來?！拔覀円呀?jīng)非常擅長(zhǎng)學(xué)會(huì)新的技術(shù)?！庇《刃⌒〉纳锛夹g(shù)產(chǎn)業(yè)已經(jīng)有了第一家年?duì)I業(yè)收入達(dá) 1 億美元的企業(yè)─班加羅爾的 Biocon 公司，它主要生產(chǎn)非專利生物制品，即用生物工程制作的蛋白質(zhì)類藥物。

????2005 年 1 月，印度在世界貿(mào)易組織關(guān)于保護(hù)新藥專利權(quán)的條約上簽了字，取消了阻礙國(guó)內(nèi)專利藥品發(fā)展的一大障礙。這就推翻了印度在 1972 年頒布的一項(xiàng)法律: 禁止對(duì)新藥實(shí)行專利權(quán)，但允許對(duì)配方實(shí)行專利保護(hù)。新的專利制度有可能使新藥的價(jià)格節(jié)節(jié)攀升，并且吸引外國(guó)公司來投資，它們中有許多在 1972 年離開了印度?，F(xiàn)在，它們正卷土重來，主要是搞境外生產(chǎn)。但是，隨著世貿(mào)組織規(guī)則開始生效，跨國(guó)公司有可能在印度展開更加激烈的競(jìng)爭(zhēng)。

????南新公司成立于 1937 年，起初是一家日本制藥公司的分銷商。如今，它生產(chǎn)一千多種藥品，在 100 個(gè)國(guó)家銷售。它現(xiàn)在是世界第十大非專利藥品制造商，在全球市場(chǎng)上占有 2% 的份額; 最為人稱道的是，它向非洲提供低價(jià)的抗艾滋病藥，并且在發(fā)展中國(guó)家開辟利潤(rùn)豐厚的非專利藥品市場(chǎng)。南新公司的營(yíng)業(yè)收入有四分之三以上來自國(guó)外，其中有三分之一來自美國(guó)。

????像雷迪醫(yī)生公司及印度第二大制藥企業(yè)西普拉公司（Cipla）一樣，南新公司也是家族控股公司。它在 1961 年被德里的一位商人巴伊?莫漢?辛格（Bhai Mohan Singh）收購(gòu)，后來由他的兒子帕溫德（Parvinder）發(fā)展成一家跨國(guó)企業(yè); 帕溫德已在 1999 年去世，年僅 57 歲。從此以后，公司先后聘用了兩位非家族成員的首席執(zhí)行官，但帕溫德的長(zhǎng)子、32 歲的公司制藥部總裁馬爾溫德（Malvinder）被認(rèn)為是當(dāng)然的繼承人。

????該公司近年來取得的 20% 以上的年增長(zhǎng)率，一方面要?dú)w功于它在全球開辟新市場(chǎng)，再就是環(huán)丙沙星和其他非專利藥品獲得美國(guó)官方批準(zhǔn)后銷量大增。最近幾個(gè)月，南新公司收購(gòu)了法國(guó)和西班牙幾家制造非專利藥的公司，并且計(jì)劃再收購(gòu)幾家。在向制藥巨頭的專利藥品發(fā)起挑戰(zhàn)方面，它也做得比其在印度的對(duì)手更加成功。2003 年，南新公司推出了改進(jìn)配方的抗生素藥羥氨芐青霉素（augmentin)和頭孢新酯（ceftin），從而打破了葛蘭素史克公司（GlaxoSmithKline）對(duì)這兩種藥品的專利壟斷，2004 年光在美國(guó)就銷售了 2 億多美元。眼下，公司設(shè)在新澤西州的律師小組正在起訴輝瑞公司（Pfizer）的立普妥（Lipitor，降膽固醇藥─譯注），這是世界上銷量最大的藥品。

????為了實(shí)現(xiàn) 50 億美元的銷售目標(biāo)，南新公司瞄準(zhǔn)了一批價(jià)值數(shù)十億美元、專利權(quán)將在 2011 年到期的藥品。首席執(zhí)行官、57 歲的英國(guó)人坦皮斯特也預(yù)期將通過銷售專利藥品增加收益，但他不愿說會(huì)增加多少。

????從南新公司的抱負(fù)著眼，生產(chǎn)瘧疾等窮人容易患的疾病的藥物顯然不是最佳選擇。坦皮斯特估計(jì)，全球抗瘧疾藥物市場(chǎng)的年銷售額約為 4 億美元，包括前往瘧疾肆虐的地區(qū)的西方游客─比一種重量級(jí)藥物所應(yīng)有的銷售額（10 億美元以上）要小得多。但是，坦皮斯特說: “我們一直在生產(chǎn)非專利藥品，所以 4 億美元對(duì)我們也有吸引力?！盧bx11160 的銷售額可能要少得多，主要是因?yàn)檫@種藥品要以最低的成本買給窮人。

????然而，不管其銷售額有多少，Rbx11160 對(duì)南新公司也許都很重要。開發(fā)部主任巴特拉稱它是對(duì)利潤(rùn)更大的研發(fā)項(xiàng)目的一次“演習(xí)”。它是公司試行推出的唯一一種完全自主開發(fā)的藥物。公司把大部分研發(fā)費(fèi)用花在了配制西方企業(yè)生產(chǎn)的各種合成藥物上─它研制的治療小便失禁藥物已進(jìn)入實(shí)驗(yàn)的第二階段，抗糖尿病和降膽固醇藥也已進(jìn)入了實(shí)驗(yàn)的第一階段; 還有幾種其他新藥則處于臨床試驗(yàn)前的階段。

????Rbx11160 的財(cái)務(wù)風(fēng)險(xiǎn)大部分正在“瘧疾藥物開發(fā)項(xiàng)目”（Medicines for Malaria Venture，簡(jiǎn)稱 MMV）中得到消解。MMV 是日內(nèi)瓦的一個(gè)非營(yíng)利性項(xiàng)目，它研究出了該藥物的雛形，并選擇與南新公司共同開發(fā)，推向市場(chǎng)?！隘懠菜幬镩_發(fā)項(xiàng)目”目前在開發(fā)這種藥物上花了將近 800 萬美元。南新公司一方則提供了研究人員和實(shí)驗(yàn)設(shè)備。該項(xiàng)目首席醫(yī)師卡爾?克拉夫特（Carl Craft）期待著藥物很快進(jìn)入實(shí)驗(yàn)的第三階段，在多個(gè)場(chǎng)所的幾百名患者身上使用，這將需要他的組織再花費(fèi) 800 萬美元。不過，研制這種藥物的總成本盡管可能會(huì)達(dá)到 2,500 萬美元，但與西方公司一般在開發(fā)新藥上花費(fèi)幾億美元相比，還是少了許多。

????Rbx11160 第二階段實(shí)驗(yàn)的第一輪結(jié)果還沒有出來。不過，克拉夫特十分樂觀。因?yàn)樵撍幬锲鹱饔煤芸欤以趦?、三天就能排出體外，所以南新公司可以把它與藥效很長(zhǎng)的傳統(tǒng)抗瘧疾藥如 methoquin 或 paraquin 一起使用，后兩種藥物能夠殺死殘存的病原蟲。這些藥物將制成一種藥片，每天服用一次即可。

????如果 Rbx11160 獲得批準(zhǔn)，南新公司將設(shè)法把它納入抗艾滋病藥物和其他非專利藥在發(fā)展中國(guó)家的銷售網(wǎng)絡(luò)，以盡可能擴(kuò)大銷量。做出道德上的高姿態(tài)以吸引人們的注意，也無可厚非。在上世紀(jì) 90 年代末，西普拉和南新兩家公司打破制藥巨頭的專利壟斷，以低廉的價(jià)格在非洲銷售非專利的抗艾滋病藥物，每天只收 2 美元而不是 50 美元，因而得到人們的稱贊?！八鼈?cè)趯ふ忆N量比抗瘧疾藥物更大的市場(chǎng)?！薄隘懠菜幬镩_發(fā)項(xiàng)目”經(jīng)理克里斯托弗?亨切爾（Christopher Hentschel）這樣說。正是亨切爾在 2003 年促成了南新公司與該項(xiàng)目之間的合作?！暗?，他們意識(shí)到這是一種利他行為?！?/p>

????這種后來叫做 Rbx11160 的類似青蒿素的合成藥物，是由美國(guó)內(nèi)布拉斯加大學(xué)醫(yī)學(xué)中心藥理學(xué)家喬納森?溫納斯特羅姆（Jonathan Vennerstrom）在 1999 年研制出來的，其藥理是破壞瘧原蟲內(nèi)名叫線粒體的能量制造結(jié)構(gòu)。別的實(shí)驗(yàn)室制作合成青蒿制劑的工藝既復(fù)雜又費(fèi)錢。溫納斯特羅姆研制的藥物分子與天然青蒿十分相似，但制作和儲(chǔ)存起來更加方便。

????“瘧疾藥物開發(fā)項(xiàng)目”最先把溫納斯特羅姆研制成功的復(fù)合藥物推薦給瑞士巴塞爾的羅氏公司（Roche），可是該公司已決定結(jié)束其開展多年的瘧疾研究項(xiàng)目，部分原因是利潤(rùn)微乎其微。這樣，世界上只剩下兩家公司─禮來（Eli Lilly）和南新─了解這方面的化學(xué)原理了。這兩家公司都曾使用過同樣的工藝制造一種治療肺炎的藥物。

????禮來公司要求為該項(xiàng)目提供的資金高于“瘧疾藥物開發(fā)項(xiàng)目”所能承受的數(shù)目。亨切爾又花了一年時(shí)間才說服南新公司。公司里最先支持該項(xiàng)目的是當(dāng)時(shí)的研發(fā)部主任拉希米?巴布海亞（Rashmi Barbhaiya），他在百時(shí)美施貴寶公司（Bristol-Myers Squibb）工作 21 年后，剛剛回到祖國(guó)效力。在印度的試驗(yàn)室和工廠里，有一大批從海外歸來的受過優(yōu)良教育、經(jīng)驗(yàn)豐富的科學(xué)家，巴布海亞就是其中的一位，這也是印度制藥業(yè)快速發(fā)展的主要原因之一。（在美國(guó)，為制藥企業(yè)工作的科學(xué)家當(dāng)中有 15% 是印度人。）南新公司當(dāng)時(shí)的首席執(zhí)行官達(dá)溫達(dá)爾?布拉爾（Davindar Brar）前去勸說巴布海亞回國(guó)時(shí)，后者正在百時(shí)美公司擔(dān)任副總裁?！拔以趺匆蚕氩坏阶约簳?huì)回來。但是，印度不像以前了。大展宏圖的機(jī)會(huì)，眼下在印度?！?/p>

????巴布海亞第一次聽說溫納斯特羅姆的合成藥物，是在南新公司為其前任在德里舉辦的告別宴會(huì)上。他回憶道，“瘧疾藥物開發(fā)項(xiàng)目”的一位研究人員把他拉到一旁，問他: “你對(duì)瘧疾有興趣嗎？”巴布海亞回答說，研制一種主要在非洲這個(gè)小小的市場(chǎng)上銷售的藥物，這根本不是公司聘用他的目的。但他認(rèn)識(shí)到，南新公司可以從該項(xiàng)目中正在進(jìn)行 21 種新藥實(shí)驗(yàn)的、有經(jīng)驗(yàn)的藥物研制團(tuán)隊(duì)那里學(xué)到很多東西。巴布海亞派他的藥物化學(xué)工程師研究溫納斯特羅姆的藥物，并簡(jiǎn)化其生產(chǎn)工藝，使它更加便宜，更容易擴(kuò)大生產(chǎn)規(guī)模。這些人還使它變得更易溶化，有利于患者更好地吸收到血液中。

????可以說，Rbx11160 標(biāo)志著南亞次大陸藥物研發(fā)主流的開始。分析師認(rèn)為，2010 年之前，印度企業(yè)將擁有足夠的能力去成功地開發(fā)新藥。不過，差距仍然存在─印度不僅缺少生物技術(shù)知識(shí)，還在人體實(shí)驗(yàn)方面缺乏經(jīng)驗(yàn)。成本也可能是一個(gè)問題。印度的制藥公司在犯愁: 第三階段的實(shí)驗(yàn)可能需要數(shù)千萬美元的資金，這樣就不得不請(qǐng)印度人迄今為止一直敬而遠(yuǎn)之的西方制藥業(yè)巨頭和外部投資人參與進(jìn)來。

????印度的制藥公司大都由家族控制，這本身就是一個(gè)潛在的不利因素。舊金山一家投資銀行──布利爾公司（Burrill & Co.）的薩努伊?拉溫德蘭（Sanuj Ravindran）說，“這可能是投資人在公司治理中要承擔(dān)的一個(gè)主要風(fēng)險(xiǎn)。”聯(lián)手開發(fā)與投資沒有取得進(jìn)展，因?yàn)槿藗儼l(fā)覺這些家族不是控股比例太高，就是不愿減少自己的利益。在南新公司，辛格家族至今仍然擁有三分之一的股份。帕溫德 辛格在 1999 年去世時(shí)，馬爾溫德剛 27 歲，于是董事會(huì)聘請(qǐng)當(dāng)時(shí)的公司總裁布拉爾主政。布拉爾使公司不斷壯大起來，但到了 2004 年，公司卻沒有同他續(xù)簽為期 5 年的合同，據(jù)說辛格家族想掌握更大的控制權(quán)。布拉爾離開后，南新公司也失去了研發(fā)主管巴布海亞?！拔铱礈?zhǔn)了，我不適應(yīng)家族管理模式?！卑筒己喨缡钦f。

????接班人之爭(zhēng)會(huì)在 2007 年 12 月坦皮斯特的合同到期時(shí)再度爆發(fā)。坦皮斯特在 10 年前進(jìn)南新公司之前，曾為西方制藥公司工作過。來公司后，先是在布拉爾手下?lián)沃扑幉靠偛茫壳柏?fù)責(zé)在歐洲和美國(guó)擴(kuò)大銷量?，F(xiàn)年 32 歲的馬爾溫德 辛格有望接管公司大權(quán)。

????籠罩在所有這些問題之上的是印度自身的不確定性。在現(xiàn)任總理曼莫漢?辛格（他與辛格家族沒有親戚關(guān)系）的政府中，主張自由貿(mào)易的技術(shù)官僚盡管占了上風(fēng)，但支持企業(yè)的體制尚未成為現(xiàn)實(shí)。格倫馬克公司的薩爾丹哈說，“政府有可能回到保護(hù)主義立場(chǎng)上去，或者用別的辦法妨礙自由貿(mào)易?！闭绶磳?duì)派人士以前拼命阻止在世貿(mào)組織協(xié)定上簽字和對(duì)專利藥品實(shí)行專利制度。即使在制藥業(yè)領(lǐng)袖當(dāng)中，也并非人人都很樂觀。西普拉制藥公司首席執(zhí)行官阿曼?盧拉（Aman Lulla）說，“我擔(dān)心的是對(duì)窮苦患者的影響?！彼磳?duì)新專利法，因?yàn)檫@樣一來，新藥的價(jià)格就會(huì)上升，雖然現(xiàn)在使用的藥品大部分都不屬于新法律的管轄范圍。

????印度新藥研制公司的真正機(jī)會(huì)，可能是與急于找到新藥的西方制藥巨頭合作。巴布海亞說，“在今后五年里，我預(yù)計(jì)制藥業(yè)巨頭與印度公司之間合作研發(fā)的項(xiàng)目會(huì)急劇增加。這一點(diǎn)將從印度有越來越多的藥物研發(fā)這一點(diǎn)得到驗(yàn)證?！比绻霈F(xiàn)這種情況，南新公司和其他制藥企業(yè)將會(huì)在化工技術(shù)、配方和臨床實(shí)驗(yàn)之前的工作等方面為全球新藥研發(fā)大業(yè)添磚加瓦。制藥巨頭已經(jīng)把藥品生產(chǎn)轉(zhuǎn)移到了德里和班加羅爾; 在南新公司與葛蘭素史克公司的合作中，收集化工資料和進(jìn)行早期實(shí)驗(yàn)的工作都交給印度的實(shí)驗(yàn)室去做了。

????除了單純成為全球研發(fā)的一部分之外，南新公司還有宏偉得多的規(guī)劃。坦皮斯特夸口說，南新公司在幾年內(nèi)將成為一家真正能與西方制藥巨頭抗衡的大型新藥開發(fā)公司。在此同時(shí)，世界上 3 億瘧疾患者今后只要服用一種藥物就能康復(fù)了。

????譯者: 夏蓓潔